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Psychiatrie moléculaire (2023)Citer cet article

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La marijuana est une substance psychoactive largement utilisée aux États-Unis et la légalisation médicale et récréative a augmenté au cours de la dernière décennie. Malgré le nombre croissant d'individus consommant de la marijuana, les études portant sur l'association entre les facteurs épigénétiques et la consommation récente et cumulative de marijuana restent limitées. Nous avons donc étudié l'association entre la consommation récente et cumulée de marijuana et les niveaux de méthylation de l'ADN. Les participants de l'étude sur le développement du risque de l'artère coronaire chez les jeunes adultes avec du sang total prélevé aux années d'examen (Y) 15 et Y20 ont été sélectionnés au hasard pour subir un profilage de méthylation de l'ADN aux deux moments à l'aide de l'Illumina MethylationEPIC BeadChip. La consommation récente de marijuana a été interrogée à chaque examen et utilisée pour estimer la consommation cumulative de marijuana de A0 à A15 et A20. À Y15 (n = 1023), nous avons observé 22 et 31 marqueurs de méthylation associés (FDR P ≤ 0,05) à la consommation récente et cumulée de marijuana et 132 et 16 marqueurs de méthylation à Y20 (n = 883), respectivement. Nous avons répliqué 8 marqueurs de méthylation précédemment rapportés associés à la consommation de marijuana. Nous avons en outre identifié 640 cis-meQTL et 198 DMR associés à une utilisation récente et cumulative à Y15 et Y20. Les gènes différentiellement méthylés étaient statistiquement surreprésentés dans les voies liées à la prolifération cellulaire, à la signalisation hormonale et aux infections, ainsi qu'à la schizophrénie, au trouble bipolaire et aux troubles liés à une substance. Nous avons identifié de nombreux marqueurs de méthylation, voies et maladies associées à la consommation récente et cumulative de marijuana chez les adultes d'âge moyen, fournissant un aperçu supplémentaire de l'association entre la consommation de marijuana et l'épigénome. Ces résultats fournissent de nouvelles informations sur le rôle de la marijuana sur l'épigénome et les conditions de santé connexes.

La marijuana est l'une des substances psychoactives les plus couramment utilisées aux États-Unis, avec environ 49 % des adultes ayant déjà consommé de la marijuana, dont 19 % au cours de l'année écoulée et 12 % au cours du mois écoulé [1]. La prévalence de la consommation de marijuana a augmenté au cours des dernières décennies et son utilisation devrait augmenter à mesure que de plus en plus d'États légalisent la marijuana [2,3,4,5]. Médicalement, la marijuana peut aider à traiter les nausées et les vomissements induits par la chimiothérapie [6], les douleurs neuropathiques chroniques [7], les affections inflammatoires [8, 9], les symptômes de la maladie de Parkinson [10] et l'épilepsie [11]. Malgré ces bienfaits thérapeutiques, la consommation de marijuana peut avoir des effets néfastes sur la santé, notamment à court terme (p. ex. troubles de la mémoire à court terme et de la coordination motrice, altération du jugement et symptômes psychotiques) et à long terme (p. ex. dépendance, altération du développement cérébral, troubles neurocognitifs et maladies cardiovasculaires et respiratoires) [12, 13]. De plus, la consommation de marijuana a été associée à un risque accru de troubles psychiatriques [14,15,16]. En raison de l'augmentation prévue de la consommation coïncidant avec la légalisation, les études portant sur l'association entre la consommation de marijuana et les mécanismes moléculaires ou épigénétiques pourraient fournir de nouvelles informations sur les impacts à court et à long terme de la marijuana sur les résultats liés à la santé.

La méthylation de l'ADN, l'une des modifications épigénétiques les plus étudiées, est un processus régulateur qui affecte l'expression des gènes (sans altérer la séquence génomique) par l'ajout ou la suppression de groupes méthyle [17]. Ces modifications peuvent être induites par des facteurs environnementaux et liés au mode de vie [18, 19], qui peuvent servir de biomarqueurs sanguins pour les expositions récentes et cumulées. De plus, la nature modifiable de la méthylation de l'ADN permet d'étudier les changements induits par l'exposition à l'épigénome et sa variabilité dans le temps, conduisant potentiellement à l'identification de biomarqueurs dynamiques et/ou stables [20, 21]. Ces changements de méthylation peuvent servir de biomarqueurs pour la consommation récente et cumulative de marijuana, et par la suite, peuvent approfondir notre compréhension des influences aiguës et additives de la marijuana sur les processus moléculaires et biologiques influençant les conditions de santé en aval.

Malgré l'utilisation croissante de la marijuana, un nombre limité d'études ont examiné les biomarqueurs à l'échelle de l'épigénome associés à la consommation de marijuana. Des études antérieures ont identifié des signatures d'ADN différentiellement méthylées associées à la marijuana, y compris des marqueurs situés dans AHRR, ALPG, CEMIP et MYO1G [22, 23]. Ces biomarqueurs, cependant, étaient limités à un seul point dans le temps et n'examinaient pas à la fois la consommation récente et cumulée de marijuana. Des études examinant la relation entre la consommation récente et cumulative de marijuana et les facteurs épigénétiques dans une population diversifiée au fil du temps avec des mesures répétées peuvent fournir de nouvelles informations. Par conséquent, le but de cette étude était d'étudier l'association entre la consommation récente et cumulative de marijuana et les schémas répétés de méthylation de l'ADN à l'échelle du génome mesurés chez les adultes d'âge moyen.

La conception de l'étude, le recrutement et le suivi de CARDIA ont été décrits précédemment [24]. En bref, CARDIA est une étude de cohorte basée sur la population qui a recruté 5115 participants noirs et blancs âgés de 18 à 30 ans dans quatre centres à travers les États-Unis de 1985 à 1986. Les participants ont été suivis au fil du temps et ont subi des examens en personne au départ (année [A] 0), A2, A5, A7, A10, A15, A20, A25, A30 et participent actuellement à A35.

Au départ (Y0) et à chaque examen de suivi, on a demandé aux participants à l'étude « Avez-vous déjà consommé de la marijuana ? », « Environ combien de fois dans votre vie avez-vous consommé de la marijuana ? » et « Au cours des 30 derniers jours, comment plusieurs jours avez-vous consommé de la marijuana ? » Pour cette analyse, nous avons considéré deux variables continues mesurant la consommation récente et cumulée de marijuana à la fois à Y15 et à Y20. Pour la consommation récente, le nombre de jours de consommation de marijuana au cours des 30 derniers a été utilisé pour les analyses. Pour une utilisation cumulative, nous avons calculé les « années de marijuana » de A0 à A15 et A20 séparément, comme décrit précédemment [25]. En supposant que la consommation de marijuana au cours des 30 derniers jours représente une consommation tout au long de l'année et entre les examens, nous avons additionné le nombre total de jours de consommation de marijuana à Y0 à Y15 et Y20 séparément et divisé par 365 donnant des années de marijuana, où une année de marijuana est équivalente à consommer de la marijuana une fois par jour pendant un an.

Les détails de la collecte des échantillons de sang et du traitement de l'ADN ont déjà été décrits [26,27,28]. En bref, un échantillon aléatoire de 1200 participants avec du sang total disponible à la fois à Y15 et à Y20 a subi un profilage de méthylation de l'ADN à l'aide de l'Illumina MethylationEPIC BeadChip. Le traitement des données et le contrôle de la qualité des ensembles de données de méthylation de l'ADN ont été effectués en utilisant les paramètres par défaut du package R Enmix [29]. Les mesures de méthylation de faible qualité ont été définies comme des marqueurs avec une détection P < 1E−06 ou moins de 3 billes. Un total de 6 209 marqueurs avec un taux de détection < 95 % et 87 échantillons avec des mesures de méthylation de faible qualité > 5 % ou d'intensité extrêmement faible des sondes de conversion au bisulfite (définies comme moins de 3 fois l'écart type de l'intensité dans les échantillons en dessous de la intensité moyenne) ont été retirés de l'analyse ultérieure. De plus, 95 échantillons ont été identifiés comme des valeurs aberrantes extrêmes, déterminées par la valeur d'intensité totale moyenne [intensité des signaux non méthylés (U) + intensité des signaux méthylés (M)] ou la valeur β [M/(U + M + 100)] dans tous les cas. marqueurs et méthode de Tukey [30]. La correction basée sur le modèle a été appliquée à l'aide d'ENmix et la correction du biais de colorant a été effectuée à l'aide de RELIC [31]. Les intensités M ou U pour les sondes Infinium I ou II ont subi une normalisation quantile séparément, respectivement. Les marqueurs de méthylation de faible qualité et les valeurs aberrantes β, telles que définies par la méthode de Tukey, ont été définis comme manquants. Après l'application de ces critères, 1042 et 957 échantillons à Y15 et Y20 sont restés pour l'analyse en aval, respectivement.

Nous avons mené des études d'association à l'échelle de l'épigénome (EWAS) à un seul point temporel parmi les participants à l'étude CARDIA avec des données disponibles sur la méthylation de l'ADN et la marijuana à Y15 (n = 1023) et Y20 (n = 883). Une régression linéaire a été effectuée pour analyser l'association entre les niveaux de méthylation de l'ADN pour les 841 639 sites CpG autosomiques modélisés comme variable dépendante et l'utilisation récente et cumulative de marijuana modélisée comme variables indépendantes aux deux moments (EWAS principal). Tous les modèles ont été ajustés en fonction de l'âge, du sexe, de la race autodéclarée, du centre d'étude, de l'éducation, du statut tabagique, de l'activité physique et de la consommation d'alcool, ainsi que des biais techniques et des sous-populations de types de cellules leucocytaires. L'analyse des composants principaux a été effectuée sur les données d'intensité pour les sondes de contrôle interne non négatives et les 8 principaux composants principaux (PC) ont été inclus en tant que covariables. Nous avons utilisé la méthode de Houseman [32] pour déduire la proportion de sous-populations de leucocytes (cellules B, cellules T CD4 +, cellules T CD8 +, granulocytes, monocytes et cellules tueuses naturelles) et ont été incluses en tant que covariables. Des facteurs d'inflation de contrôle épigénomique [33] et des graphiques quantile-quantile (QQ) ont été générés pour évaluer le contrôle approprié des biais techniques non corrigés et de la stratification de la population. Les sites CpG avec une valeur P du taux de fausses découvertes (FDR) ≤ 0,05 à Y15 ou Y20 ont été considérés comme statistiquement significatifs. Nous avons en outre étudié l'association longitudinale entre le changement de consommation de marijuana de Y15 à Y20 (Δmarijuana) et le changement de méthylation des CpG associés à la marijuana de Y15 à Y20 (Δméthylation). La Δmarijuana a été estimée comme la différence entre la consommation récente et cumulée de marijuana à Y20 et Y15 et la Δméthylation a été estimée à partir des résidus dans un modèle linéaire entre les niveaux de méthylation Y20 et Y15, ajustés pour les 8 PC aux deux moments. Le même modèle de régression linéaire EWAS a été réalisé avec la Δméthylation comme variable dépendante et la Δmarijuana comme variable indépendante, en ajustant les mêmes covariables à la fois à Y15 et à Y20. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant R 4.1.1 [34].

Pour étudier plus en détail les CpG de consommation de marijuana récente et cumulée observés, nous avons effectué des analyses stratifiées aux deux moments par sexe (Y15 [nfemale = 521, nmale = 502] et Y20 [nfemale = 453, nmale = 430]), race autodéclarée (Y15 [nBlack = 414, nWhite = 609] et Y20 [nBlack = 366, nWhite = 517]), et statut tabagique (Y15 [nnon = 644, nformer = 174, ncurrent = 205] et Y20 [nnon = 540, nformer = 171, ncurrent = 172]) pour les CpG significatifs à Y15 et Y20. Les modèles ont été ajustés pour les mêmes covariables que l'EWAS principal, sauf que le sexe, la race autodéclarée et le statut tabagique ont été exclus lors des analyses stratifiées respectives.

Pour évaluer si les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) sont associés aux niveaux de méthylation de l'ADN, nous avons effectué des analyses de locus de traits quantitatifs de méthylation (meQTL) pour les CpG récents et cumulatifs significatifs de la marijuana. Des détails sur l'imputation du génotype dans CARDIA ont déjà été décrits [28]. En bref, les participants ont été génotypés à l'aide du tableau Affymetrix Genome-Wide Human 6.0 et les génotypes non typés ont été imputés à l'aide du panel de référence 1000 Genomes Project Phase 3 Integrated Release Version 5 à l'aide des programmes SHAPEIT [35, 36] et Minimac3 [37]. Après avoir fusionné les ensembles de données, 182 et 160 participants noirs et 485 et 408 participants blancs avaient à la fois des données de méthylation et de génotype à Y15 et Y20, respectivement. Les analyses ont été effectuées séparément par race autodéclarée aux deux examens, en ajustant les mêmes covariables du modèle EWAS, en utilisant le programme mach2qtl [38, 39]. Nous avons défini les cis-meQTL comme des SNP à ± 500 000 paires de bases de l'indice CpG et les cis-meQTL avec une valeur P ≤ 2, 82E-08 ont été considérés comme statistiquement significatifs. Les informations sur les traits cartographiés du catalogue NHGRI-EBI GWAS ont été extraites et résumées pour les cis-meQTL significatifs [40].

Pour identifier des locus épigénétiques supplémentaires associés à la consommation récente et cumulative de marijuana, nous avons étendu nos analyses pour examiner les régions différentiellement méthylées (DMR) à l'aide de comb-p [41]. Auparavant, le comb-p s'est avéré avoir la sensibilité et le contrôle les plus élevés pour les faux positifs par rapport aux autres méthodes d'identification DMR [42]. Les analyses ont été effectuées en utilisant des paramètres précédemment identifiés pour obtenir les meilleures performances, c'est-à-dire, graine <0,05 et dist = 750 [42]. Les DMR associés ont été définis comme ayant au moins 3 sondes et une valeur P corrigée de Šidák ≤ 0,05.

Nous avons effectué des analyses des voies et des maladies pour examiner les associations épigénétiques combinées de l'utilisation récente et cumulative de marijuana sur les voies (KEGG et Reactome) et les maladies (Disgenet, GLAD4U et OMIM) à l'aide de WebGestalt [43]. En raison du nombre limité de locus identifiés au cours des analyses CpG uniques, les sondes ont été annotées aux symboles des gènes en fonction de l'assemblage du génome humain (hg19) [44] et les 1000 principaux gènes annotés ont été inclus dans les analyses d'enrichissement de surreprésentation pour l'utilisation récente et cumulative de marijuana à Y15 et Y20 séparément. Les voies et les maladies avec une valeur FDR P ≤ 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives et les cinq principales voies et maladies ont été signalées.

Le tableau 1 présente les caractéristiques descriptives des participants qui ont subi un profilage de méthylation de l'ADN à Y15 et Y20 selon la consommation récente de marijuana. Parmi les participants à l'étude, 71,9 % et 70,1 % ont déclaré avoir déjà consommé de la marijuana et 13,7 % et 12,8 % ont déclaré avoir consommé de la marijuana au cours des 30 derniers jours à Y15 et Y20, respectivement. Les participants qui ont récemment consommé de la marijuana ont présenté une consommation cumulative de marijuana plus élevée à la fois à Y15 et à Y20 (P < 0,001), avec une moyenne ± écart type de 4,8 ± 3,8 et 6,1 ± 5,3 années de marijuana par rapport à 0,4 ± 0,9 et 0,5 ± 1,3 années de marijuana parmi ceux qui n'en ont pas consommé récemment, respectivement. De plus, ceux qui ont récemment consommé de la marijuana étaient plus susceptibles d'être des fumeurs actuels de tabac que ceux qui n'en ont pas consommé récemment, aux deux années d'examen (P < 0,001), soit 47,1 % contre 15,7 % à Y15 et 43,4 % contre 16,0 % à Y20.

Les facteurs d'inflation du contrôle épigénomique étaient modérés (λ = 1, 03–1, 08) et l'inspection des parcelles QQ (Fig. 1 supplémentaire) n'a pas montré d'écart des valeurs P observées par rapport au zéro, sauf aux extrémités extrêmes. Ces résultats suggèrent un contrôle approprié des biais techniques et de la stratification de la population.

La figure 1 affiche des tracés Manhattan circulaires des valeurs FDR P à l'échelle de l'épigénome pour la consommation récente et cumulative de marijuana à Y15 et Y20. Au total, 201 marqueurs de méthylation ont été associés (valeur FDR P ≤ 0,05) à la marijuana au cours des deux années d'examen. À Y15, la consommation récente et cumulative de marijuana était associée à 22 et 31 marqueurs de méthylation, respectivement (tableau supplémentaire 1). À Y20, la consommation récente et cumulative de marijuana était associée à 132 et 16 marqueurs de méthylation, respectivement (tableau supplémentaire 2). Les ensembles d'intersections de marqueurs récents et cumulatifs à Y15 ont identifié 7 marqueurs et 11 marqueurs à Y20, avec cg05575921 situé dans AHRR le seul marqueur observé dans les quatre analyses (Fig. 2 supplémentaire).

Les résultats récents et cumulatifs d'association de consommation de marijuana correspondent aux cercles intérieur et extérieur à A Y15 et B Y20, respectivement. L'axe des abscisses correspond aux positions épigénomiques et l'axe des y montre le FDR -log10. La ligne bleue pointillée horizontale indique un seuil de signification de FDR ≤ 0,05. Les 10 principaux locus significatifs de chaque analyse sont étiquetés dans chaque parcelle.

Le tableau 2 résume les 10 principaux marqueurs de méthylation pour chaque analyse. Parmi les principaux CpG, 6 ont été annotés à l'AHRR, dont 3 des 4 CpG les plus significatifs. Les principaux loci supplémentaires associés à la consommation récente et cumulative de marijuana à Y15 comprennent MYO5C, SCN11A et NOX4, et BMF, PLEKHH2 et FAM222A, respectivement. À Y20, PP1CB, GTF2H3 et MEX3D, et TFEB, KCNJ9 et DUSP12 étaient respectivement les principaux loci associés à la consommation récente et cumulative de marijuana.

Sur les 22 et 132 marqueurs de méthylation associés à la consommation récente de marijuana à Y15 et Y20, 13 et 124 marqueurs ont donné une direction cohérente des associations lors des analyses de Δméthylation et Δmarijuana (r = 0,756 ; P = 4,72E−05 et r = 0,861 ; P < 2,20 E−16, respectivement ; Tableau supplémentaire 3 ; Fig. 3A supplémentaire). Sur les 31 et 16 marqueurs de méthylation associés à la consommation cumulative de marijuana à Y15 et Y20, 20 et 16 marqueurs ont donné une direction cohérente des associations lors des analyses de Δméthylation et Δmarijuana (r = 0,679 ; P = 2,69E−05 et r = 0,933 ; P = 1,39 E−07, respectivement ; Tableau supplémentaire 4 ; Fig. 3B supplémentaire).

À Y15, 17 et 50 marqueurs sur les 53 marqueurs identifiés au total sont restés associés chez les participants féminins et masculins, respectivement (tableau supplémentaire 5). Les coefficients de régression Y15 pour la consommation récente et cumulée de marijuana étaient fortement corrélés entre les participants féminins et masculins (r = 0,945 ; P = 3,82E-11 et r = 0,975 ; P <2,20E-16) (Fig. 4 supplémentaire). À Y20, 26 et 112 marqueurs sur les 148 marqueurs identifiés au total sont restés associés chez les participants féminins et masculins, respectivement (tableau supplémentaire 6). Les coefficients de régression entre les participants féminins et masculins étaient fortement corrélés (r = 0,846 ; P < 2,20E-16 et r = 0,952 ; P = 1,41E-08) (Fig. 5 supplémentaire).

Sur les 53 marqueurs de méthylation identifiés au total à Y15, 26 et 48 marqueurs sont restés associés chez les participants noirs et blancs, respectivement (tableau supplémentaire 7). De plus, les coefficients de régression pour la consommation récente et cumulée de marijuana à Y15 étaient fortement corrélés entre les participants noirs et blancs (r = 0,950 ; P = 1,40E−11 et r = 0,928 ; P = 6,27E−14) (Fig. 6 supplémentaire) . Sur les 148 marqueurs de méthylation identifiés au total à Y20, 65 et 64 marqueurs sont restés associés chez les participants noirs et blancs, respectivement (tableau supplémentaire 8). Les coefficients de régression entre les participants noirs et blancs étaient fortement corrélés (r = 0,930 ; P < 2,20E-16 et r = 0,959 ; P = 4,44E-09) (Fig. 7 supplémentaire).

Pour déterminer si les associations de CpG identifiés différaient selon le statut tabagique, nous avons étudié ces CpG par strate de consommation de tabac. À Y15, 25, 18 et 20 marqueurs sur les 53 marqueurs identifiés au total sont restés associés chez les non-fumeurs, les anciens fumeurs et les fumeurs actuels, respectivement (tableau supplémentaire 9). Les coefficients de régression pour la consommation récente et cumulée de marijuana à Y15 étaient fortement corrélés à l'ensemble du statut tabagique (plage r : 0,837 à 0,939) (Figs. 8, 9 supplémentaires). À Y20, 51, 19 et 26 marqueurs sur les 148 marqueurs totaux sont restés associés entre les non-fumeurs, les anciens fumeurs et les fumeurs actuels, respectivement (tableau supplémentaire 10). Les coefficients de régression étaient fortement corrélés à l'ensemble du statut tabagique à Y20 (plage r : 0,730 à 0,934) (Figs. 10, 11 supplémentaires).

Nous avons évalué les associations de marqueurs de méthylation de la marijuana précédemment signalés. Dans l'ensemble, 31 CpG ont été identifiés à partir d'études précédentes (tableaux supplémentaires 11–12). Après application d'une correction de Bonferroni (0,05/31 = 0,0016), 8 et 6 CpG étaient associés à une consommation récente de marijuana et 8 et 7 CpG étaient associés à une consommation cumulative de marijuana à Y15 et Y20, respectivement, y compris les marqueurs AHRR, MYO1G, ALPG, F2RL3 et RARA.

Pour déterminer si les marqueurs génétiques influencent les niveaux de méthylation, nous avons examiné les SNP à ± 500 000 paires de bases des CpG identifiés. Un total de 27 et 350 cis-meQTL étaient associés à la consommation récente et cumulative de marijuana chez les participants noirs et blancs à Y15, respectivement (tableau supplémentaire 13). Plus précisément, 27 cis-meQTL étaient associés à cg18110140 chez les participants noirs et 345 et 5 cis-meQTL étaient associés à cg18110140 et cg18880190 chez les participants blancs, respectivement. De plus, 261 cis-meQTL étaient associés à cg19414984 pour une consommation récente de marijuana à Y20 chez les participants blancs (tableau supplémentaire 14). La cartographie de ces cis-meQTL au catalogue NHGRI-EBI GWAS a identifié 120 traits uniques pour 71 cis-meQTL, notamment la pression artérielle, les mesures cérébrales, la consommation de café, la surface corticale, les facteurs immunologiques, la douleur chronique multisite, le niveau de scolarité autodéclaré et le tabagisme. statut (tableau supplémentaire 15).

Pour rechercher des régions épigénomiques supplémentaires non identifiées lors de l'analyse d'un seul marqueur, nous avons effectué des analyses DMR pour la consommation récente et cumulative de marijuana à Y15 et Y20. Un total de 47 et 54 DMR ont été observés comme étant associés à la consommation récente et cumulative de marijuana à Y15, respectivement (tableaux supplémentaires 16, 17). De plus, 53 et 44 DMR étaient associés à la consommation récente et cumulative de marijuana à Y20, respectivement (tableaux supplémentaires 18, 19). Les DMR annotés au gène le plus proche ont identifié 8 gènes qui se chevauchent pour la consommation récente et cumulée de marijuana à Y15 et Y20. Un ensemble d'intersection de tous les DMR a identifié 6 loci : GNG12-AS1, HOXB-AS3, MYO1G, RNF39, SDHAP3 et ZNF578.

Le tableau 3 présente les 5 principales voies KEGG et Reactome de WebGestalt statistiquement associées à la consommation récente et cumulative de marijuana à Y15 et Y20. À Y15, les principales voies associées à la consommation récente de marijuana sont liées à la signalisation MAPK, aux maladies de la transduction du signal et au système neuronal ; les principales voies associées à l'utilisation cumulative comprennent la Rho GTPase, la prolifération et l'apoptose cellulaires et la dépolarisation. À Y20, les principales voies associées à la consommation récente de marijuana sont liées aux synapses dopaminergiques, aux maladies de la transduction du signal, à la transcription, à l'infection par le papillomavirus humain et à la signalisation par l'ocytocine ; les principales voies associées à une utilisation cumulative comprennent les maladies de la transduction du signal, la régulation de la transcription par RUNX2, la signalisation WNT, l'infection par le papillomavirus humain et la signalisation par l'ocytocine.

Le tableau 4 présente les 5 principales maladies statistiquement associées à la consommation récente et cumulative de marijuana au cours des deux années d'examen. À Y15, les principales maladies associées à la marijuana récente comprennent la schizophrénie, les troubles mentaux, le trouble bipolaire et les troubles liés à la consommation de substances ; les principales maladies associées à une utilisation cumulative comprennent la susceptibilité aux maladies, les troubles mentaux, les troubles autistiques et la prédisposition génétique aux maladies. À Y20, les principales maladies associées à la consommation récente de marijuana comprennent les troubles mentaux, la schizophrénie, la petite taille, la brachydactylie et la tétraparésie spastique et les principales maladies associées à la consommation cumulative de marijuana comprennent la schizophrénie, l'interaction médicamenteuse, la prédisposition génétique à la maladie, la sensibilité aux maladies et la cirrhose du foie.

Dans cette étude d'association à l'échelle de l'épigénome à plusieurs points temporels d'adultes d'âge moyen, nous avons observé 201 marqueurs de méthylation associés à la consommation récente et cumulative de marijuana au fil du temps. Nous avons répliqué 8 marqueurs de méthylation précédemment rapportés associés à la consommation de marijuana. Nous avons également observé 638 cis-meQTL associés à plusieurs marqueurs de méthylation de la marijuana, ainsi que 198 régions différentiellement méthylées. Au cours des analyses des voies et des maladies, les gènes associés à la marijuana étaient statistiquement surreprésentés dans de nombreuses voies et maladies. Bien que la réplication de ces résultats dans des cohortes indépendantes soit justifiée, nos résultats fournissent de nouvelles informations sur l'association entre la consommation récente et cumulative de marijuana et l'épigénome et les processus biologiques connexes, qui peuvent servir de mécanisme de la maladie à un stade précoce associée à la consommation de marijuana.

Nous avons identifié de nombreux marqueurs de méthylation associés à la consommation récente et cumulative de marijuana. Parmi ceux-ci, cg05575921 dans l'AHRR était associé à une consommation récente et cumulative de marijuana aux deux moments, y compris le marqueur de méthylation le plus associé pour deux des quatre analyses. Ce marqueur de méthylation a déjà été associé à une forte consommation de cannabis chez les fumeurs [22], à l'usage du tabac [45,46,47], et est l'un des 172 CpG inclus dans l'estimation d'un substitut de méthylation de l'ADN pour les paquets-années de tabagisme ( DNAmPACKYRS) pour GrimAge, une mesure de l'âge biologique associée à la durée de vie [48]. L'association de ce marqueur épigénétique avec la consommation de tabac et de marijuana peut suggérer des effets modulateurs communs sur la méthylation de l'ADN et peut représenter un biomarqueur non discriminatoire lié à la fumée, indépendamment de la consommation de tabac ou de marijuana. De plus, cg05575921 a été associé à des troubles psychiatriques [49, 50]. Le marqueur de méthylation supérieur associé à la consommation récente de marijuana à Y15, cg18110140, est situé sur le chromosome 15 dans une région «mer ouverte» de l'épigénome. Ce marqueur s'est récemment avéré être associé au statut tabagique [51,52,53]. Plusieurs loci épigénomiques supérieurs ont également été associés au tabagisme, notamment BMF et MYO1B [52], et peuvent fournir des biomarqueurs mesurables supplémentaires pour l'exposition au tabac et à la marijuana. De plus, de nombreux loci épigénomiques ont été signalés comme ayant des avantages thérapeutiques potentiels via le système endocannabinoïde. NOX4 est un membre de la famille des NADPH oxydases et une enzyme qui synthétise les espèces réactives de l'oxygène (ROS) et le cannabidiol (CBD), l'un des cannabinoïdes les plus courants, atténue la formation de ROS et améliore l'expression de NOX4 [54]. De même, le TFEB est associé à la voie autophagie-lysosomale et peut aider à réduire l'inflammation et les troubles cognitifs via le récepteur cannabinoïde de type II [55]. Bien que les estimations de l'effet pour les associations observées soient relativement faibles, l'ampleur des coefficients bêta est cohérente avec les études EWAS précédentes [22, 28] et d'autres études portant sur l'effet cumulatif de ces CpG individuels (par exemple, le score de risque polyépigénétique) peuvent donner une plus grande pertinence biologique et potentiellement clinique. Nous avons également répliqué plusieurs locus de marijuana précédemment signalés, à savoir AHRR, ALPG, F2RL3 et MYO1G [22], dans cet échantillon d'étude de sexe mixte et de race autodéclarée, bien que des études supplémentaires dans des populations plus diverses soient nécessaires pour évaluer plus avant l'épigénétique précédemment associée. Marqueurs. De plus, nous avons observé des niveaux différentiels de méthylation de l'ADN selon la race autodéclarée et le statut tabagique. Alors que les coefficients de régression étaient fortement corrélés lors des analyses stratifiées, ces résultats donnent un aperçu des rôles interactifs de la race autodéclarée et du tabagisme sur les marqueurs de méthylation associés à la marijuana. Par exemple, la consommation récente et cumulative de marijuana avait tendance à présenter une plus grande hypométhylation de cg05575921 chez les participants noirs et les non-fumeurs par rapport aux participants blancs et aux anciens et actuels fumeurs, respectivement. Pour ce dernier résultat, l'hypométhylation de cg05575921 lors d'analyses regroupées et stratifiées par statut tabagique suggère que l'association de la marijuana avec la méthylation peut être cohérente et indépendante du tabagisme. Nos résultats mettent en évidence les influences interactives des facteurs biologiques et environnementaux sur les signatures de méthylation et donnent un aperçu de l'impact différent de la marijuana sur l'épigénome par strate de population. Ces résultats peuvent servir de biomarqueurs potentiels pour identifier l'utilisation récente et à long terme de la marijuana et les cibles moléculaires pour une enquête plus approfondie.

L'épigénome est dynamique et sensible aux facteurs environnementaux et au mode de vie tout au long de la vie. En raison de la nature en constante évolution de l'épigénome, l'évaluation des différences dans les schémas de méthylation dans le temps permet non seulement l'évaluation temporelle (et potentiellement causale) d'un phénotype et des changements épigénétiques dans le contexte de l'histoire naturelle d'une maladie, mais aussi permet d'examiner la variabilité intra- et interindividuelle et les trajectoires des schémas de méthylation au fil du temps [56]. De plus, des études épigénétiques longitudinales permettront d'examiner l'impact des interventions sur les changements épigénétiques. Par exemple, un examen longitudinal des schémas de méthylation de l'ADN induits par le tabagisme a identifié des marqueurs dynamiques et stables dans le temps et a également observé une inversion des changements de méthylation induits par le tabagisme après l'arrêt du tabac [57, 58]. En utilisant des mesures répétées de la méthylation de l'ADN et de la consommation de marijuana, nous avons identifié de manière transversale de nombreux marqueurs épigénétiques associés à la marijuana associés à un moment donné mais pas à l'autre (c.-à-d., dynamiques), dont 6 (par exemple, BEND3 et GNG12) et 10 (par exemple, PHF2 et PSMD2) associés à la consommation récente et cumulée de marijuana à Y15 et Y20, respectivement. De plus, un marqueur épigénétique stable, cg05575921, a été associé aux deux variables de la marijuana au cours des années d'examen avec des estimations d'effet cohérentes (utilisation récente : βY15 = −3,37E−02 vs βY20 = −3,41E−02 ; utilisation cumulative : βY15 = −8,51 E−02 contre βY20 = −6,94E−02). Nous avons également effectué des analyses longitudinales pour étudier les changements dans la méthylation et la consommation de marijuana à travers les examens et identifié 12 CpG qui variaient avec le changement dans la consommation de marijuana, y compris les marqueurs dans AHRR, COL11A2 et TFEB. Ensemble, ces résultats suggèrent que la majorité des associations épigénétiques associées à la marijuana observées sont dynamiques, bien que des schémas épigénétiques stables puissent être observés avec la consommation de marijuana. De plus, l'identification de marqueurs dynamiques dans le temps suggère que la consommation récente et cumulative de marijuana peut moduler différemment les changements épigénétiques au cours du processus de vieillissement. Une explication possible de l'observation de différents CpG, ainsi que des voies biologiques et des maladies, à travers les moments, peut être liée aux propriétés pharmacocinétiques influencées par l'âge. Par exemple, les réductions de la clairance hépatique et rénale peuvent augmenter la biodisponibilité des métabolites de la marijuana avec une prolongation de sa demi-vie et, par la suite, peuvent avoir un impact différent sur les processus moléculaires et cellulaires selon l'âge [59]. Conformément à nos résultats, les marqueurs épigénétiques dynamiques sont plus susceptibles d'être identifiés que les marqueurs stables lors des analyses longitudinales [60]. Cependant, d'autres études portant sur les effets modulateurs de la marijuana sur l'épigénome de différents groupes d'âge pourraient fournir des informations supplémentaires. De plus, les changements dans la consommation de marijuana peuvent modifier les signatures de méthylation de l'ADN, qui peuvent servir de biomarqueurs pour évaluer la poursuite ou l'arrêt de la consommation de marijuana. Bien que des études supplémentaires soient nécessaires pour évaluer ces marqueurs, nos résultats démontrent que la marijuana peut induire des signatures épigénétiques dynamiques et stables qui peuvent avoir une utilité en tant que biomarqueurs pour la consommation récente et cumulative de marijuana dans le temps.

L'impact des facteurs de style de vie et des comportements sur la santé est complexe et implique souvent une approche intégrative pour élucider les processus biologiques sous-jacents. En enquêtant sur les contributions génétiques aux marqueurs de méthylation associés à la consommation de marijuana, nous avons identifié 650 cis-meQTL, dont 56 cis-meQTL correspondant aux traits du catalogue NHGRI-EBI GWAS. Parmi les traits cartographiés, nous avons observé des termes cohérents liés aux facteurs immunologiques, aux traits cardiovasculaires et aux mesures cérébrales. La consommation de marijuana a été associée à des altérations du nombre de globules blancs [61], de la pression artérielle [62] et des structures cérébrales [63]. Nous avons découvert que le cis-meQTL cartographié le plus important a déjà été associé à la consommation de café. La caféine est la substance psychoactive la plus consommée au monde et induit la libération de dopamine dans le noyau accumbens, une structure cérébrale médiatrice du traitement du plaisir et de la récompense [64]. De manière analogue, la marijuana exerce des effets similaires sur le noyau accumbens via le système endocannabinoïde [65], suggérant que le plaisir et la récompense de la consommation de caféine et de marijuana partagent le même centre de récompense. De plus, nous avons identifié 198 DMR associés à une consommation récente et cumulative de marijuana à Y15 et Y20. Parmi les principaux DMR, plusieurs régions ont déjà été associées à la fonction cognitive, aux troubles psychiatriques et à la fonction immunitaire. RNF39 était le DMR le plus significatif dans deux des quatre analyses et a déjà été associé à la fonction cognitive générale [66] et aux troubles bipolaires et dépressifs majeurs [67]. TRIOBP est le DMR le plus important associé à la consommation récente de marijuana à Y20 et a été associé à la fonction cognitive générale [66, 68], à la schizophrénie [69] et au nombre de basophiles [70]. De même, SH3RF3 a été associé à des capacités cognitives générales [66], à la schizophrénie [71] et à l'éosinophilie [72]. Enfin, ZFP57 a été associé à des capacités cognitives générales [66, 68], à la schizophrénie [73], à l'autisme [74] et à la polyarthrite rhumatoïde [75]. En somme, ces résultats suggèrent que la consommation de marijuana partage des voies génétiques et épigénétiques communes associées à des facteurs immunologiques, à la fonction cognitive et aux structures cérébrales et peut réguler des mécanismes moléculaires et des processus biologiques similaires. Ces connaissances pourraient contribuer au développement de nouveaux outils préventifs et prédictifs pour les résultats de santé associés à la marijuana.

En tant que substance psychoactive, la marijuana peut moduler les voies et les maladies associées à l'homéostasie et aux résultats pour la santé. Notre analyse des voies a révélé des marqueurs différentiellement méthylés surreprésentés dans les voies associées à la prolifération cellulaire, à la signalisation hormonale et à l'infection. Les cascades de signalisation MAPK sont des voies de signalisation qui régulent la prolifération cellulaire, la différenciation et l'apoptose ; des études ont suggéré des avantages thérapeutiques potentiels du CBD sur le traitement du cancer via ces voies [76, 77]. En ce qui concerne les hormones, le système endocannabinoïde module les neurones dopaminergiques et l'utilisation aiguë de tétrahydrocannabinol (THC) augmente la libération de dopamine et l'activité neuronale, tandis que l'utilisation à long terme a été associée à une diminution du système dopaminergique [78]. Il a également été démontré que le THC module l'ocytocine et les zones du cerveau associées aux comportements de récompense et de dépendance [79]. De plus, il a été rapporté que les cannabinoïdes favorisent la progression du carcinome épidermoïde de la tête et du cou positif pour le papillomavirus humain, principalement par l'activation de MAPK [80]. Notamment, une étude précédente sur la méthylation de l'ADN à l'échelle du génome de la marijuana a identifié les deux dernières voies lors de l'analyse des voies [22]. En plus de ces voies biologiques, les gènes différentiellement méthylés associés à la consommation de marijuana étaient surreprésentés dans les maladies psychiatriques et la spasticité. La consommation de marijuana a été associée à plusieurs troubles psychotiques, dont la schizophrénie [81, 82], le trouble bipolaire [83, 84], l'autisme [85] et la psychose [86], ainsi que des troubles liés à la consommation de substances [87, 88]. De plus, il a été démontré que le THC [89] et la marijuana fumée [90] réduisent la spasticité chez les patients atteints de sclérose en plaques et de lésions de la moelle épinière. De plus, des liens entre les principales voies et maladies associées à la marijuana ont déjà été signalés. Par exemple, des anomalies des voies de signalisation MAPK [91] et de la dopamine [92] ont été associées à la schizophrénie, ainsi qu'à l'utilisation d'ocytocine pour le traitement de troubles liés à une substance [93]. Collectivement, nous avons identifié des voies et des maladies surreprésentées par des marqueurs de méthylation associés à la marijuana, suggérant des régulations épigénétiques communes qui pourraient servir de cibles diagnostiques et thérapeutiques potentielles pour ces traits apparentés.

L'étude CARDIA actuelle s'est appuyée sur les niveaux de méthylation répétés et les données sur la marijuana pour examiner l'association de la consommation de marijuana avec la méthylation de l'ADN. La disponibilité des données génétiques a permis l'examen de la modulation génétique potentielle des marqueurs de méthylation associés à la marijuana via des analyses meQTL. De plus, par rapport à d'autres pays où les résidents consomment un mélange de marijuana et de tabac, CARDIA est une cohorte basée aux États-Unis où le mélange de marijuana et de tabac est moins répandu, ce qui permet un examen plus complet des associations indépendantes de marijuana et de tabagisme sur l'ADN. méthylation [94]. Cette étude n'est cependant pas sans limites. Bien que nous ayons identifié des locus épigénétiques biologiquement pertinents et répliqué des marqueurs de méthylation précédemment rapportés, nous n'avons pas été en mesure de reproduire nos résultats dans une étude indépendante et, à ce titre, les résultats présentés justifient leur validation. La confusion résiduelle due à des facteurs supplémentaires, par exemple l'utilisation d'autres drogues ou la co-consommation et le soutien social, peut expliquer en partie les associations observées. Comme la consommation de marijuana était considérée comme illégale pour la plupart des examens annuels dans CARDIA, la consommation peut avoir été sous-déclarée. Cependant, à chaque examen, la consommation de marijuana était autodéclarée (par opposition à celle obtenue par l'intervieweur), recueillie sur un site de recherche (plutôt qu'un employeur) et les réponses des participants étaient confidentielles [95]. La voie d'administration de la marijuana peut également affecter l'apparition, l'intensité et la durée des effets psychoactifs, ainsi que les systèmes d'organes [96]. Les enquêtes sur la consommation de marijuana par d'autres voies d'administration (par exemple, les produits comestibles, les pilules, le vapotage) peuvent fournir de nouvelles informations supplémentaires, y compris cette dernière, qui n'était pas présente pendant les périodes de l'étude actuelle mais qui est de plus en plus utilisée. De plus, cette étude a examiné l'exposition aiguë à la marijuana (au cours des 30 derniers jours), par rapport à l'exposition hyperaiguë (en quelques heures) et les enquêtes sur les changements de méthylation de l'ADN dus à l'exposition hyperaiguë peuvent fournir des informations supplémentaires sur l'acuité de l'exposition aux facteurs épigénétiques. Et enfin, bien que CARDIA soit une cohorte diversifiée, les participants noirs et blancs ont été échantillonnés dans quatre centres à travers les États-Unis. En tant que tel, des études supplémentaires provenant de populations plus diverses dans différents lieux géographiques permettront une meilleure généralisation des résultats présentés ici.

En conclusion, nous avons observé des associations significatives entre la consommation récente et cumulative de marijuana avec des marqueurs de méthylation de l'ADN au fil du temps. Nous avons également observé des cis-meQTL et des DMR associés à la consommation de marijuana et à des voies et maladies biologiquement pertinentes, suggérant des gènes partagés potentiels entre la consommation de marijuana et la prolifération cellulaire, la signalisation hormonale et les troubles mentaux. Des études supplémentaires sont nécessaires pour reproduire et vérifier les associations observées présentées ici. Avec le plus grand nombre d'États légalisant la marijuana à des fins médicales et récréatives, ainsi que l'augmentation attendue de son utilisation, l'examen de l'association entre la marijuana et l'épigénome peut aider à élucider les processus moléculaires et biologiques influençant les conditions de santé en aval et peut servir de potentiel biomarqueurs pour identifier la consommation récente et à long terme de marijuana et intervenir dans les premiers stades de leurs résultats de santé connexes.

Les données sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Les auteurs remercient les participants et le personnel de CARDIA qui ont aidé à la collecte et au traitement des données.

L'étude CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) est menée et soutenue par le National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) en collaboration avec le Kaiser Foundation Research Institute (HHSN268201800004I), la Northwestern University (HHSN268201800003I), l'Université d'Alabama à Birmingham (HHSN268201800005I & HHSN268201800007I) et à l'Université du Minnesota (HHSN268201800006I). Le laboratoire de méthylation de l'ADN et les travaux d'analyse ont été financés par l'American Heart Association (14SFRN20790000 & 17SFRN33700278, Northwestern University) et le National Institute on Aging (R21AG063370, R21AG068955, R01AG081244 et R01AG069120).

Département de médecine préventive, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois, États-Unis

Drew R. Nannini, Yinan Zheng, Brian T. Joyce, Kyeezu Kim, Tao Gao, Jun Wang, Philip Greenland, Donald M. Lloyd-Jones et Lifang Hou

Division d'épidémiologie et de santé communautaire, École de santé publique, Université du Minnesota, Minneapolis, MN, États-Unis

David R. Jacobs et Pamela J. Schreiner

Université de Californie à l'École de médecine de San Francisco, San Francisco, Californie, États-Unis

Kristine Yaffé

Département de médecine, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois, États-Unis

Philip Greenland et Donald M. Lloyd-Jones

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Cette étude a été conçue et conçue par LF et BJ. YZ et TG ont généré et effectué le contrôle qualité de ces données. DN a effectué des analyses statistiques et rédigé le manuscrit. LF, BJ et YZ ont contribué à la rédaction du manuscrit. Tous les auteurs ont examiné et commenté le manuscrit final (KK, JW, DJ, PS, KY, PG, DJ). Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Correspondance à Drew R. Nannini.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Les comités d'examen institutionnels de tous les établissements participants ont approuvé cette étude et tous les participants à l'étude ont fourni leur consentement écrit.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

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Réimpressions et autorisations

Nannini, DR, Zheng, Y., Joyce, BT et al. Étude d'association de méthylation de l'ADN à l'échelle du génome sur la consommation récente et cumulative de marijuana chez les adultes d'âge moyen. Mol Psychiatrie (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02106-y

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Reçu : 03 novembre 2022

Révisé : 24 avril 2023

Accepté : 03 mai 2023

Publié: 31 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41380-023-02106-y

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